Projet COLT

COLT est né il y a 10 ans d’un constat. La transplantation pulmonaire (TP) est le seul traitement pour des patients présentant une insuffisance respiratoire chronique terminale. Cependant, la survie à long terme reste insuffisante stagnant à 5 ans à 53%. La principale cause de mortalité tardive est la dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCGP ou CLAD pour Chronic Lung Allograft Dysfunction) – la DCGP étant observée chez presque 50% des patients à 5 ans post-TP.

Mise en place de COLT

COLT a été initiée de la volonté des centres de transplantations français de mettre leurs forces en commun afin de lutter contre la DCGP.

L’objectif principal de COLT est la découverte de facteurs précoces capables de prédire la DCPG. La méthode est la constitution d’une cohorte dont les patients sont vus avant la greffe, puis régulièrement sur une durée de 10 ans. A chaque visite jusqu’aux 5 ans de suivi du patient des prélèvements sanguins sont recueillis (figure ci-contre). L’objectif initial portait sur le recrutement de 500 transplantés pulmonaires. Le financement de Vaincre la Mucoviscidose et l’Association Gregory Lemarchal en 2008 a permis le démarrage du projet. Ce financement a eu un effet levier pour lever des fonds supplémentaires, et obtenir le financement d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC)

Ce projet, coordonné par le CHU de Nantes, a rallié les 11 centres de transplantation pulmonaire adultes français. La première inclusion dans COLT a eu lieu le 2 septembre 2009. Les objectifs d’inclusion des 500 patients transplantés ont été atteints en mars 2011, mais la réussite de ce travail collectif a motivé les centres à poursuivre l’aventure. Courant 2012, l’intégration de l’hôpital Erasme (Bruxelles, Belgique) en tant que 12ème centre a permis d’ouvrir la cohorte au niveau international. En 2012, la cohorte COLT s’est également associée à la Cohorte suisse STCS ainsi qu’à des start-up françaises et européennes autour d’un projet commun : SysCLAD (Systems prediction of chronic lung allograft dysfunction). L’objectif étant d’utiliser une partie des données et échantillons collectés depuis 2009 dans COLT, mais également par nos collègues Suisses, pour permettre une modélisation du CLAD par l’intégration de données cliniques et biologiques.

Résultats

Plusieurs avancées majeures ont été ainsi réalisées avec l’identification par des équipes de recherche Nantaises de 4 biomarqueurs sanguins prédictifs de la DCGP. Une analyse transcriptomique a ainsi permis d’identifier 3 gènes (POU2AF1, BLK et TCL1A) surexprimés 6 mois avant le diagnostic de la DCGP. L’étude des globules blancs et en particulier des lymphocytes sanguins a mis en évidence une fréquence plus élevée des lymphocytes T régulateurs chez les patients qui allaient ensuite développer une DCGP et au contraire, chez les patients stables (I.e. sans DCPG à 3 ans post transplantation) une proportion plus importante de lymphocyte B régulateurs. Finalement, la protéine MMP-9, impliquée dans la fibrose et le remodelage bronchique, a été retrouvée à des taux plus importants chez les patients avec DCGP près de 12 mois avant le diagnostic clinique. Nous pouvons aussi rapporter comme résultat marquant l’identification du rôle délétère de la pollution atmosphérique sur la fonction respiratoire des patients greffés pulmonaires (équipe Grenobloise).

Le futur de COLT, c’est à court terme le projet PRELUD, qui a pour objectif de valider les biomarqueurs identifié (ci-dessus), de les combiner pour obtenir un score prédictif de la DCGP et de valider ce score dans une nouvelle cohorte prospective adossée à la cohorte COLT.