La dysfonction chronique du greffon pulmonaire (DCGP) est la principale cause de mortalité à long terme après transplantation pulmonaire. Plusieurs facteurs de risque de la DCGP ont été identifiés mais la physiopathologie exacte et les facteurs déclenchants moléculaires restent largement inconnus. De plus, en pratique clinique, aucune intégration des différents facteurs de risques n’est réalisée. La DCGP est donc diagnostiquée le plus souvent tardivement avec le déclin persistent de la fonction respiratoire, révélant une altération profonde et irréversible du greffon pulmonaire.
Objectifs
Nous avons identifié et validé plusieurs biomarqueurs* sanguins capables de prédire la survenue de la DCGP plus de 6 mois avant le diagnostic clinique. De ces résultats préliminaires, l’objectif principal de ce projet est d’élaborer et de valider un score composite (biologique et clinique) robuste et prédictif de la DCGP. Ce score sera établi à 1 an après transplantation, un temps assez éloigné des complications péri-opératoires qui pourraient altérer de façon aspécifique les paramètres biologiques, mais assez précoce pour permettre une prise en charge efficace de la DCGP avant qu’elle ne survienne. Ce score inclura des marqueurs cliniques et biologiques pertinents identifiés dans notre laboratoire.
Dans un premier temps, ce score sera élaboré à partir d’échantillons provenant de la cohorte COLT (COhort in Lung Transplantation). Il sera ensuite validé de façon prospective sur un groupe indépendant de 190 patients recrutés dans le cadre de ce projet.
Ce projet est un travail de recherche transversal qui ouvrira de nouveaux champs d’investigation pour la DCGP. Il permettra d’offrir aux cliniciens un outil robuste, prédictif et non invasif d’aide à la décision clinique pour un suivi personnalisé des patients transplantés. Ce projet représentera ainsi une avancée majeure dans la prise en charge des patients transplantés pulmonaires.
Par ailleurs, nos données préliminaires suggèrent une association entre les lymphocytes B et la survenue de le DCGP. Cette hypothèse est supportée par des modèles animaux et la littérature récente montrant que les anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA) de novo et la survenue de rejet médié par les anticorps sont des facteurs de risques de DCGP, avec un impact sur la survie du receveur. L’objectif secondaire est ainsi de mettre en évidence le rôle des lymphocytes B et des DSA dans la physiopathologie de la DCGP. Dans un premier temps, des analyses multiparamétriques comparant les patients DCGP et des patients présentant une fonction respiratoire stable permettront de définir quelles sous-populations de lymphocytes B sont altérées chez les BOS et si les lymphocytes B régulateurs sont détériorés dans ce contexte. Une analyse plus poussée, utilisant des analyses transcriptomiques et fonctionnelles, mettra en évidence si un déséquilibre entre les lymphocytes B régulateurs et les lymphocytes B inflammatoires déclenche la DCGP. Dans un second temps, l’effet direct de ces DSA sur l’épithélium bronchique sera démontré en utilisant un modèle de culture de cellules épithéliales bronchiques précédemment établi. De plus, cet objectif pourrait également révéler des cibles moléculaires pouvant moduler les lymphocytes B régulateurs en biothérapie.
Le projet PRELUD ouvrira de nouveaux champs d’investigations, au-delà de l’état de l’art, pour une meilleure compréhension de la physiopathologie de la DCGP, en apportant de potentielles stratégies thérapeutiques. Il fournira aux médecins un outil clinique d’aide à la décision thérapeutique, pour un suivi personnalisé des patients.
Ce projet est financé par un programme de recherche ANR/DGOS, le Fonds de Recherche en Santé Respiratoire et l’Institut de Recherche en Santé Respiratoire des Pays de le Loire (IRSR-PL ).
* Brosseau C et al. Blood CD9(+) B Cell, a biomarker of bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation. Am J Transplant. 2019 Nov;19(11):3162-3175
Durand M et al. High circulating CD4(+)CD25(hi)FOXP3(+) T-cell sub-population early after lung transplantation is associated with development of bronchiolitis obliterans syndrome. J Heart Lung Transplant. 2018 Jun;37(6):770-781.
Danger R et al. Blood Gene Expression Predicts Bronchiolitis Obliterans Syndrome. Front Immunol. 2018 Jan 11;8:1841.
Pain M et al. T Cells Promote Bronchial Epithelial Cell Secretion of Matrix Metalloproteinase-9 via a C-C Chemokine Receptor Type 2 Pathway: Implications for Chronic Lung Allograft Dysfunction. Am J Transplant. 2017 Jun;17(6):1502-1514.
