Impact des exosomes des cellules de mésothéliome pleural malin sur les fonctions des cellules immunitaires. (Fondation de l’avenir)
Un projet de l’équipe ITMI du CRCI2NA – INSERM UMR 1307/CNRS UMR 6075. Porteur : Dr Christophe Blanquart
Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur rare et très agressive pour laquelle il n’existe aujourd’hui aucune thérapie. Ce cancer se développe au niveau de la plèvre (90%) mais peut également survenir au niveau du péritoine (10%) et exceptionnellement au niveau du péricarde ou de la tunique vaginale testiculaire. Lors du développement de la pathologie, le volume de liquide présent dans la cavité pleurale va augmenter ce qui va engendrer des signes cliniques (douleurs thoraciques, essoufflement, …). Cette pathologie résulte pour plus de 80% des cas d’une exposition professionnelle à l’amiante. On recense entre 800 et 1000 cas de MPM par an en France. La médiane de survie des patients après diagnostic est inférieure à un an avec une survie globale inférieure à 5% à 5 ans.
La première ligne de traitement actuellement validée, qui consiste en la combinaison d’un anti-métabolite (Pemetrexed) avec le cisplatine, n’augmente la survie des patients que de quelques mois. De nombreuses études de chimiothérapies combinées et d’immunothérapie ont été engagées afin de trouver de nouvelles options thérapeutiques. Cependant, les résultats obtenus sont encore très décevants. Une meilleure compréhension des mécanismes responsables du développement tumoral et de la résistance aux traitements et donc indispensable afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients.
Le développement d’une tumeur dépend d’un équilibre fragile entre la réponse immunitaire anti-tumorale et les mécanismes d’échappement au système mis en œuvre par la tumeur elle-même. La communication intercellulaire au sein du microenvironnement tumoral joue un rôle crucial dans cet équilibre. En effet, nous avons décrit récemment, dans le mélanome, un nouveau mécanisme d’échappement porté par de petits microARNs (miARNs), sécrétés par la tumeur via de petites vésicules appelées exosomes (Vignard et al, CIR, 2019). Les miARNs sont de petits ARNs (17-21 nucléotides), qui régulent l’expression génique au niveau post-transcriptionnel par un mécanisme d’ARN interférent. Sur la base d’une collection de liquides pleuraux et de lignées cellulaires, issues de ces échantillons, de MPM, nous proposons 1) de tester l’effet des exosomes de cellules de MPM sur les fonctions de cellules du système immunitaire (Lymphocytes T CD8, monocytes/macrophages et cellules Natural Killer (NK)); 2) d’identifier les microARNs impliqués et 3) de rechercher la présence de ces microARNs dans les liquides pleuraux de patients.
Ces travaux devraient permettre devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les cellules tumorales de MPM altèrent les réponses immunitaires anti-tumorales. Ils devraient également conduire à l’identification de biomarqueurs/signatures qui pourraient être très utile pour sélectionner des thérapies adaptées mais aussi pour le développement de nouvelles thérapies.
