Projet Immunothérapie oncolytique des cancers thoraciques : améliorer le ciblage des cellules tumorales (INCA-PL-Bio)
Un projet de l’équipe ITMI du CRCI2NA – INSERM UMR 1307/CNRS UMR 6075. Porteur : Dr Jean-François Fonteneau
La virothérapie antitumorale repose sur des virus oncolytiques (OV) réplicatifs non-pathogènes. Les OVs lysent spécifiquement les cellules tumorales et stimulent la réponse immunitaire anti-tumorale. Notre équipe étudie l’activité oncolytique des virus atténués de la rougeole (MV) et de la stomatite vésiculeuse (VSV) qui sont des OV sensibles à la réponse interféron de type I (IFN I).
Nous étudierons in vitro la réplication et la propagation des OV dans deux modèles de culture 3D (sphéroïde de lignées de mésothéliome et d’adénocarcinome pulmonaire ; biopsie d’adénocarcinome pulmonaire). Les sphéroïdes ou biopsies seront cultivés en présence ou non d’OV. Nous analyserons par RNA-seq, par cytométrie et par microscopie à fluorescence, la réplication et la propagation du virus, ainsi que l’effet du virus sur les cellules non-malignes du microenvironnement tumoral. Nous voulons ainsi identifier des marqueurs prédictifs d’efficacité des OV et identifier des stratégies pour l’améliorer. Comme nos données préliminaires montrent que la réponse IFN I peut freiner l’activité oncolytique, nous évaluerons un inhibiteur du récepteur aux IFN I (IFNAR) porté par les cellules tumorales. Cet inhibiteur constitué de deux nanobodies, l’un spécifique d’un marqueur tumoral et l’autre inhibiteur d’IFNAR, sera évalué in vitro dans les modèles de culture 3D pour sa capacité à améliorer la réplication des OV. Il sera aussi évalué in vivo en combinaison avec le VSV dont il devrait améliorer l’efficacité dans le modèle de mésothéliome syngénique AK7 chez les souris C57BL/6. La réplication et la propagation du virus, ainsi que l’effet de la combinaison inhibiteur/VSV sur la réponse immunitaire anti-tumorale (infiltrat tumoral, réponse immunitaire anti-tumorale) seront étudiés.
Ce projet devrait permettre de mieux comprendre l’action des OV dans les tumeurs et de proposer de nouvelles stratégies pour améliorer leur efficacité.